Το καλοκαίρι έρχεται σύντομα, είστε έτοιμοι για το σώμα σας;

Το καλοκαίρι έρχεται σύντομα, είστε έτοιμοι για το σώμα σας;

Η παχυσαρκία έχει γίνει μια παγκόσμια επιδημία και η επίπτωση της παχυσαρκίας συνεχίζει να ανεβαίνει σε χώρες σε όλο τον κόσμο. Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ), το 13% των ενηλίκων παγκοσμίως υποφέρουν από παχυσαρκία. Περισσότεροι από 507 εκατομμύρια άνθρωποι υποφέρουν από διαβήτη τύπου 2 και 890 εκατομμύρια υποφέρουν από παχυσαρκία. Το πεπτίδιο τύπου γλυκαγόνης -1 υποδοχέας (GLP -1 r), ο εξαρτώμενος από τη γλυκόζη ινσουλινοτροπικός υποδοχέας πολυπεπτιδίου (GIPR) και ο υποδοχέας γλυκαγόνης (GCGR) είναι σημαντικοί "ρυθμιστές" για τη διατήρηση του ισοζυγίου σακχάρου στο ανθρώπινο σώμα. Το πιο σημαντικό είναι ότι η παχυσαρκία μπορεί να προκαλέσει περαιτέρω μεταβολικό σύνδρομο και διάφορες επιπλοκές, όπως ο διαβήτης τύπου 2, η υπέρταση, η μη αλκοολική στεατοεπατίτιδα (NASH), οι καρδιαγγειακές παθήσεις και ο καρκίνος.

Τον Ιούνιο του 2021, η FDA ενέκρινε την λίστα του Semaglutide, ένα φάρμακο απώλειας βάρους που ανέπτυξε η Novo Nordisk, με την εμπορική ονομασία Wegovy. Λόγω της εξαιρετικής επίδρασης απώλειας βάρους, της καλής ασφάλειας και της προώθησης των διασημοτήτων όπως το Musk, το Semaglutide έχει γίνει δημοφιλές σε όλο τον κόσμο και ακόμη και ένα φάρμακο έχει γίνει δύσκολο να βρεθεί. Σύμφωνα με την ετήσια έκθεση του 2022 που δημοσίευσε η Novo Nordisk, οι πωλήσεις του Semaglutide το 2022 θα φτάσουν τα 12 δισεκατομμύρια δολάρια.

Το GLP -1 r προάγει την απελευθέρωση της ινσουλίνης, αναστέλλει την έκκριση γλυκογόνου, μειώνει την όρεξη και μειώνει το σάκχαρο του αίματος και το σωματικό βάρος. Το GIPR αυξάνει την έκκριση ινσουλίνης όταν το σάκχαρο του αίματος αυξάνεται, διεγείρει την απελευθέρωση της γλυκαγόνης όταν το σάκχαρο του αίματος είναι χαμηλό και παίζει ρόλο στο μεταβολισμό των λιπιδίων. Το GCGR ρυθμίζει τη ζάχαρη του ήπατος, τον μεταβολισμό των λιπιδίων και των πρωτεϊνών. Οι πιο αποτελεσματικές θεραπείες περιλαμβάνουν σήμερα τους αγωνιστές GLP -1 R όπως το semaglutide και το GLP -1 R/GIPR διπλό αγωνιστή tirzepatide. Αυτά τα φάρμακα λειτουργούν ενεργοποιώντας βασικούς υποδοχείς που ρυθμίζουν την ομοιόσταση του σακχάρου στο αίμα, αλλά αυτά τα φάρμακα δεν στοχεύουν στο GCGR.

2. Εστίαση έρευνας

Πρόσφατα, ένα φάρμακο που ονομάζεται retatrutide (επίσης γνωστό ως LY3437943, retatrutide) έδειξε σημαντικά αποτελέσματα στη θεραπεία της παχυσαρκίας με τριπλή ενεργοποίηση του GLP -1 R, GIPR και GCGR (Εικόνα 1). Σε σύγκριση με το αντίστοιχο ενδογενές πεπτίδιο, το retatrutide είναι 8,9 φορές πιο ισχυρό στο GIPR και 0. Το retatrutide έχει δείξει μεγάλες δυνατότητες στη θεραπεία της παχυσαρκίας και των μεταβολικών ασθενειών. Η μοναδική μοριακή δομή της όχι μόνο βελτιώνει τη σταθερότητα και τη βιοδιαθεσιμότητα των φαρμάκων, αλλά και σημαντικά παρατείνει τον χρόνο ημιζωής της, καθιστώντας την καλή απόδοση σε κλινικές εφαρμογές. Με περαιτέρω έρευνα και προώθηση, το retatrutide αναμένεται να γίνει ένα blockbuster φάρμακο τα επόμενα χρόνια, φέρνοντας καλά νέα σε εκατομμύρια ασθενείς σε όλο τον κόσμο.

3. Αποτελέσματα έρευνας

3.1. Το retatrutide προκάλεσε ισχυρότερη απώλεια βάρους σε παχύσαρκα ποντίκια από ό, τι το τιζεπατίδιο, το οποίο επιτεύχθηκε με την ενεργοποίηση του GCGR και έτσι αυξάνοντας την ενεργειακή δαπάνη.

3.2. Σε μια κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ του διαβήτη τύπου 2, το retatrutide μείωσε το βάρος κατά μέσο όρο 17,5% σε 24 εβδομάδες και 24,2% σε 48 εβδομάδες στην ομάδα δόσης των 12 mg. Το retatrutide έδειξε βελτιωμένο έλεγχο του σακχάρου στο αίμα και σημαντική απώλεια βάρους και η ασφάλειά του ήταν συγκρίσιμη με εκείνη ορισμένων εγκεκριμένων GLP1RAs.

4. Δομική ανάλυση

Οι δομές του GLP -1 R, GIPR και GCGR δεσμευμένες σε ρεαλροτιτίδη προσδιορίστηκαν χρησιμοποιώντας τεχνολογία Cryo-Electron Microscopy (Cryo-EM) (Εικόνα 2). Αυτές οι δομές αποκαλύπτουν πώς το retatrutide επιτυγχάνει επιπτώσεις του τριπλού αγωνιστή διατηρώντας κοινές αλληλεπιδράσεις με διατηρημένα υπολείμματα και διαφορετικές αλληλεπιδράσεις με διαφορετικά υπολείμματα ειδικών για τον υποδοχέα.

Από την άποψη της αλληλουχίας, το retatrutide (Εικόνα 3) είναι ένα ενιαίο πεπτίδιο που αποτελείται από 39 αμινοξέα, σχεδιασμένα με βάση την πεπτιδική σπονδυλική στήλη GIP και είναι σε θέση να επιτύχει τριπλή δραστηριότητα αγωνιστή σε GCGR, GIPR και GLP -1 r. Η αλληλουχία της σπονδυλικής στήλης της πεπτιδίου περιέχει τρία μη κωδικοποιητικά υπολείμματα αμινοξέων στις θέσεις 2, 20 και 13: AIB2 (-αμινοισοβουτυρικό οξύ) παρέχει σταθερότητα έναντι υδρόλυσης με DPP4 (PPCG και GIP. Η σπονδυλική στήλη συνδέεται με το τμήμα C20 λιπαρών οξέων με λιπαρές οξικό οξύ μέσω ενός συνδετήρα στο 17ο υπόλειμμα λυσίνης, επιτρέποντάς του να δεσμεύεται με αλβουμίνη πλάσματος (αλβουμίνη ανθρώπινου ορού), παρατείνοντας τη φαρμακοκινητική ημιζωή, παρέχοντας παράλληλα τις επιθυμητές φαρμακολογικές ιδιότητες.

5. Συμπέρασμα

Η μελέτη παρέχει πολύτιμες γνώσεις για το retatrutide ως έναν τριπλό αγωνιστή μορίου που ενεργοποιεί ταυτόχρονα το GLP -1 R, GIPR και GCGR. Αυτές οι δομές, σε σύγκριση με τους τρόπους δέσμευσης άλλων διπλών και τριπλών αγωνιστών, υπογραμμίζουν την εκλεκτικότητα των υποδοχέων που παρέχονται από το Ν-τερματικό και το C-τερματικό περιοχές του πεπτιδίου, ενώ η μεσαία περιοχή παρέχει ευκαιρίες βελτιστοποίησης αλληλουχίας για τη βελτίωση της ισορροπίας μεταξύ των διαφόρων δραστηριοτήτων ενεργοποίησης του υποδοχέα, παρέχοντας έτσι ένα χρήσιμο πρότυπο για το σχεδιασμό καλύτερης μονής μόριο θεραπευτικών φαρμάκων.

Η σκόνη retatrutide είναι ένα πειραματικό φάρμακο που αναπτύχθηκε από τον Eli Lilly για τη θεραπεία της παχυσαρκίας. Πρόκειται για έναν αγωνιστή υποδοχέα τριπλού χηλικού συστήματος για GLP -1, GLP και GCGR υποδοχείς. Στις κλινικές δοκιμές φάσης 1, το φάρμακο έχει αποδειχθεί ότι μειώνει το μέσο βάρος κατά περισσότερο από 24% σε μη διαβητικούς αλλά παχύσαρκους ή προ-ωθούς (υπέρβαρους) ενήλικες. Το retatrutide (Y'3437943) είναι ένας αγωνιστής του πολυπεπτιδίου εκκριτικής ινσουλίνης που εξαρτάται από τη γλυκόζη, του πεπτιδίου 1 και των υποδοχέων γλυκογόνου. Οι Ηνωμένες Πολιτείες ενέκριναν πρόσφατα το Zepbound της Eli Lilly για τη θεραπεία της παχυσαρκίας σε ενήλικες. Το φάρμακο πωλείται επίσης με την εμπορική ονομασία Mounjaro για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 σε ενήλικες. Μελέτες έχουν δείξει ότι μπορεί επίσης να βελτιώσει την υγεία του ήπατος μειώνοντας το λίπος του ήπατος.

Ως εκ τούτου, αν και το μαγικό φάρμακο απώλειας βάρους μπορεί να μειώσει σημαντικά το βάρος, είναι επίσης απαραίτητο να κυριαρχήσει οι ενδείξεις όταν χρησιμοποιείται κλινικά, ειδικά για άτομα που δεν είναι παχύσαρκοι και πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή!